Войти  \/ 
:

Ускоренное укорочение теломер в ответ на стресс в нашей жизни

Элисса С. Эпел*†, Элизабет Х. Блэкберн, Линь Цзюэ, Фердаус С. Дхабхар§, Нэнси Э. Адлер*, Джейсон Д. Морроу и Ричард М. Котонl

* Факультет психиатрии Университета штата Калифорния, Калифорния-стрит 3333, офис 465, г. Сан-Франциско, штат Калифорния 94143; факультет биохимии и биофизики Университета Калифорнии, г. Сан-Франсиско, штат Калифорния 94143; § кафедра биологии ротовой полости факультета стоматологии и кафедра молекулярной вирусологии, иммунологии и медицинской генетики медицинского факультета Университета штата Огайо, г. Колумбус, штат Огайо, 43210; кафедра медицины и фармакологии медицинского факультета Университета Вандербилта, г. Нашвилл, штат Теннесси 37232; и l факультет генетики человека Университета штата Юта, северная часть Восточной улицы 2030 15, офис 2100, Солт-Лейк-Сити, штат Юта 84112

Представлено к печати г-жой Элизабет Х. Блэкберн 28 сентября 2004 г.

Результаты многочисленных исследований демонстрируют взаимосвязи между хроническим стрессом и показателями слабого здоровья, в частности, с факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и ослабления функций иммунной системы. Тем не менее, точные механизмы «проникновения стресса в организм» остаются мало изученными. Нами исследовалась гипотеза о том, что влияние стресса на здоровье проявляется в регулировании скорости клеточного старения. В этой статье мы приводим доказательства того, что психологический стресс (как само наличие субъективно воспринимаемого стресса, так и продолжительность его воздействия) в значительной мере связан с повышенным окислительным стрессом, со снижением активности теломеразы и с укорочением длины теломер, которые, как известно, являются определяющими факторами клеточного старения и продолжительности жизни одноядерных клеток периферической крови у здоровых женщин предклимактерического возраста. По сравнению с женщинами, испытывающими небольшой стресс, у женщин с максимальным уровнем субъективно воспринимаемого стресса теломеры короче, в среднем, на величину, соответствующую не менее одному десятилетию жизни. Эти результаты позволяют понять, как на клеточном уровне стресс может способствовать более раннему появлению возрастных заболеваний.

психологический стресс | длина теломер | теломераза | окислительный стресс

Те, кто подвергаются воздействию стресса в течение продолжительного времени, как правило, выглядят измученными, и, как обычно считается, психологический стресс ведет к преждевременному старению и к более раннему возникновению возрастных заболеваний. Результаты многочисленных исследований демонстрируют взаимосвязь между хроническим стрессом и показателями слабого здоровья, в частности, факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и ослабления функций иммунной системы (1, 2). Тем не менее, точные механизмы воздействия стресса, связанного с появлением этих последствий, слабо изучены, в т.ч. вопрос, ускоряет ли стресс процессы старения на клеточном уровне, и как клеточное старение связано со старением всего организма. Результаты недавних исследований свидетельствуют о ключевой роли теломер и теломеразы в процессах клеточного старения и, возможно, в возникновении заболеваний. Теломеры представляют собой белковые комплексы ДНК, прикрывающие концы хромосом, тем самым, обеспечивая их стабильность. Из-за ограничений на завершение репликации концевых участков линейных молекул, связанных с ДНК-полимеразой, при делении клеток теломеры воспроизводятся не полностью, что после каждого цикла клеточного размножения приводит к укорочению теломер (3). In vitro, когда теломеры становятся достаточно короткими, клетка превращается в стареющую. У человека теломеры всех исследованных воспроизводящихся соматических клеток, в т.ч. фибробластов и лейкоцитов, с возрастом становятся короче (4). Таким образом, длина теломер может служить своего рода показателем биологического (в отличие от календарного) «возраста» клетки, указывая на клеточное старение или на возможность дальнейшего клеточного деления.

Теломераза – это клеточный фермент, который способствует добавлению необходимых теломерных участков ДНК (повторов T2AG3) к 3' концам теломер (5). Теломераза также играет непосредственную роль в защите теломер (6). В Т-лимфоцитах человека при первичной антигенной стимуляции активность теломеразы возрастает, а при повторной антигенной стимуляции и по мере приближения клеток к фазе старения падает (7). Пациенты, страдающие врожденным дискератозом, редким генетическим заболеванием, при котором снижается способность синтеза теломеразы в достаточных количествах, имеют более короткие теломеры и преждевременно умирают от прогрессирующего нарушения функций костного мозга и от повышенной подверженности инфекциям (8).

В регулировании длины теломер и активности теломеразы важную роль также играет клеточная среда. Примечательно, что in vitro окислительный стресс может приводить к укорочению теломер, а антиоксиданты – к замедлению темпов их укорочения (9, 10). У женщин уровень субъективно воспринимаемого стресса связан со степенью повреждения ДНК лейкоцитов в результате окислительного стресса (11, 12). С учетом вышеуказанных взаимосвязей нами выдвинута гипотеза о том, что хронический психологический стресс может вызывать укорочение теломер и снижение функций теломер в одноядерных клетках периферической крови (PBMC), а также окислительный стресс.

Используемые методы

Для изучения объективных (связанных с определенными событиями или обстановкой) и субъективных (связанных с личными переживаниями) составляющих стресса нами исследовались 58 здоровых женщин предклимактерического возраста, родивших здорового ребенка (n = 19, в дальнейшем именуемых «контрольная группа матерей») или хронически больного ребенка (n = 39, в дальнейшем именуемых «группа ухаживающих матерей»). По прогнозам, в последней группе уровень воздействия окружающего стресса, в среднем, был выше. Для оценки восприятия стресса за последний месяц женщины обеих групп заполнили типовую анкету, состоящую из 10 пунктов (13). Эта схема нам позволила изучать важность субъективно воспринимаемого стресса и количественные показатели объективного стресса (связанного с постоянным уходом за больным ребенком и хронический характер подобного рода стресса с учетом количества лет, прошедших после постановки диагноза ребенку) (см. сопроводительный текст, опубликованный в качестве сопроводительной информации на сайте журнала «Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки» (PNAS)). Все виды анализов проводились с учетом поправки на возраст, т.к. мы хотели исследовать укорочение теломер, обусловленное составляющей стресса, которая не связана с календарным возрастом женщины (наблюдалась зависимость между возрастом и длиной теломер r: -0,23, P < 0,04)).

Все участники исследований были в возрасте 20 – 50 лет [медиана (M) = 38 ± 6,5 лет] и имели не менее одного совместно проживающего с ними родного ребенка. В момент проведения исследования никто из его участников не страдал каким-либо острым или хроническим заболеванием (см. сопроводительный текст). Ситуация с использованием оральных контрацептивных средств в группе ухаживающих матерей и в контрольной группе была аналогичной. Степень ожирения количественно выражалась при помощи индекса массы тела (ИМТ): вес (в килограммах)/[рост (в метрах) X рост (в метрах)]. Забор крови выполнялся в течение первых 7 дней фолликулярной фазы менструального цикла утром натощак.

Для одноядерных клеток периферической крови, хранящейся в замороженном состоянии при температуре 80°C, количественно определяли среднюю длину теломер и активность теломеразы. Длину теломер в ДНК количественно определяли методом полимеразной цепной реакции, вычисляя отношение числа копий теломерных повторов к числу копий однокопийных генов (соотношение T/S) в экспериментальных образцах по сравнению с эталонным образцом ДНК (14). Активность теломеразы измерялась с использованием протокола амплификации теломеразных повторов (15) при помощи специального набора (Trapeze® компании Chemicon), а все используемые значения находились в линейной области количественного определения.


Сокращения: PBMC – одноядерная клетка периферической крови; ИМТ – индекс массы тела; T/S – число копий теломерных повторов/число копий однокопийных генов.

Таблица 1. Корреляция между показателями стресса и клеточного старения в выборке (с поправкой на возраст и потенциальные факторы, связанные с состоянием здоровья (образом жизни)).

 

Субъективно воспринимаемый
стресс, n

Продолжительность ухода за больным ребенком
(в годах), n

Длина теломер

-0,31* (-0,27), 54

-0,40* (-0,43*), 36

Активность теломеразы

-0,24 (-0,24), 59

-0,35 (-0,32), 37

Индекс окислительного стресса

0,27 (0,22), 44

0,33 (0,38), 30

Вышеуказанные значения представляют собой корреляцию с поправкой только на возраст; в скобках приводятся значения корреляции с учетом возраста, ИМТ, вредных привычек (курения) и приема витаминов. Во время стресса некоторые люди больше едят и курят и при этом могут вообще не заботиться о своем здоровье, например, не принимают мультивитамины с антиоксидантами. Поэтому, наряду с возрастом, также делались поправки с учетом других потенциальных факторов (ИМТ, наличие вредных привычек (курение), употребление витаминов). Даже с учетом поправок на эти факторы все равно наблюдалась значительная корреляция с укорочением теломер и снижением активности теломеразы, хотя зависимость от индекса окислительного стресса стала незначительной и, таким образом, частично зависела от образа жизни. Субъективно воспринимаемый стресс не был напрямую связан с уровнем изопростанов (r =0,18, значение P было незначительным) или витамина E (r =-0,09, значение P было незначительным), но был связан с индексом окислительного стресса (отношение уровня изопростанов, деленное на уровень витамина Е). , P <0,01; , P <0,05 (односторонняя). Наблюдается разброс значений n из-за отсутствия данных, из-за измерения продолжительности ухода только для матерей, ухаживающих за больным ребенком, или из-за измерения окислительного стресса на части выборки (n =44).

Уровень витамина А (альфа-токоферол) определялся методом ВЭЖХ с использованием сыворотки, выделенной из образца крови, защищенной фольгой (ARUP Laboratories, г. Солт-Лейк-Сити). Уровень F2-изопростанов, надежный количественный показатель окислительного стресса, количественно определялся с использованием 12-часового образца ночной мочи у 44 женщин (у первых 14 участниц образцы мочи не брали), используя для количественного определения высокоточный метод газовой хроматографии-масс-спектрометрии (16) с поправкой на уровень креатинина. Индекс окислительного стресса вычислялся как отношение содержания изопростанов (на миллиграмм креатинина) к витамину Е. Этот индекс отражает чистое влияние окислительного стресса с учетом одного маркера окислительного стресса и средств антиоксидантной защиты. Учитывая направленный характер прогнозируемых значений (более подробно о методах и измерениях см. сопроводительный текст), все статистические анализы, используемые для проверки априорных гипотез, проводились с использованием односторонних вероятностей.

Результаты

Как и ожидалось, в группе ухаживающих матерей средний уровень субъективно воспринимаемого стресса бы значительно выше, чем в контрольной группе. В группе заботящихся матерей такие показатели, как длина теломер, активность теломеразы или индекс окислительного стресса от аналогичных показателей контрольной группы не отличались, но в продолжительности хронического стресса (в количестве лет, проведенных в заботе за больным ребенком) наблюдались значительные колебания (от 1 до 12 лет). Таким образом, мы пришли к выводу, что с длиной теломер сильнее связана продолжительность ухода, чем сам факт ухода (по сравнению с контрольной группой). Действительно, даже после учета поправки на возраст матери в группе ухаживающих матерей наблюдалась следующая закономерность: чем дольше длился уход за больным ребенком, тем короче была длина теломер, тем ниже активность теломеразы и тем выше окислительный стресс (табл. 1 и рис. 1А).

В обеих группах мы также обнаружили значительную корреляцию между субъективно воспринимаемым стрессом и тремя показателями клеточного старения (табл. 1). Примечательно, что длина теломер была связана с субъективно воспринимаемым стрессом как в группе заботящихся матерей, так и в контрольной группе (рис. 1Б). Таким образом, взаимосвязь между субъективно воспринимаемым стрессом и укорочением теломер не просто объясняется наличием сильного стресса у матерей, ухаживающих за больным ребенком, или определенной биологической подверженностью их детей каким-либо хроническим состояниям, но и присуща всем нормативным уровням стресса, что особенно заметно в крайних случаях (при низком и высоком уровнях субъективно воспринимаемого стресса).

Дальнейшая взаимосвязь между стрессом и длиной теломер становится заметной при сравнении двух противоположных групп, входящих, соответственно, в верхнюю (n = 14) и нижнюю (n = 14) квартиль субъективно воспринимаемого стресса.

6f38f4b5c36ac46d37770dd2244b2e24

Рис. 1. Диаграммы рассеяния для определения зависимости длины теломер от продолжительности стресса у женщин, ухаживающих за больным ребенком, а также зависимости длины теломер от балльной оценки субъективно воспринимаемого стресса

(А) Коэффициент корреляции нулевого порядка между продолжительностью ухода и средней длиной теломер r составляет -0,445 (P < 0,01) и даже с учетом возраста матери по-прежнему остается значительным (r =-0,40, P < 0,01). Чтобы, помимо продолжительности ухода, проверить влияние на эту взаимосвязь возраста ребенка, для каждой группы определяли корреляцию между возрастом ребенка и средней длиной теломер. Возраст ребенка коррелировал с укорочением теломер в группе ухаживающих матерей (r =-0,45, P <0,01), но не в контрольной группе (r =+0,22, значение P незначительное). Эти результаты демонстрируют, что взаимосвязь между продолжительностью ухода и средней длиной теломер обусловлена не только возрастом матери или ребенка.

(Б) Коэффициент корреляции нулевого порядка по выборке составляет r =-0,31 (P <0,01, n =57). Если сделать поправку на возраст, ИМТ, вредные привычки (курение) и потребление витаминов, то корреляция по-прежнему останется значительной (r =-0,27, P <0,05). Как в контрольной группе (голубые ромбы), так и в группе с высоким уровнем стресса (красные кружки) наблюдалась следующая закономерность: чем выше уровень стресса, тем меньше длина теломер (для контрольной группы r =-0,34; для группы ухаживающих матерей r =-0,36 с поправкой на возраст). Даже если не учитывать одну участницу с особо высоким уровнем стресса, то в контрольной группе, участники которой испытывали пониженный уровень стресса, все равно наблюдается взаимосвязь, свидетельствующая о том, что участницы, испытывающие минимальный уровень стресса, в среднем, имеют максимально длинные теломеры (r =-0,27).

Состав участников этих групп был аналогичен в отношении возраста, курения и приема витаминов, но в группе с высоким уровнем стресса средняя величина ИМТ была значительно выше (28,6 ± 6,6 по сравнению с 24,0 ± 3,3, P < 0,05).

04b1c9c72b26fbf63a426d33f52c9aa0

Рис. 2. Длина теломер и активность теломеразы в группах с чрезвычайно низким и чрезвычайно высоким уровнем стресса.

(А) Показана средняя длина теломер для противоположных групп. Даже после учета поправки на возраст и ИМТ в группе с высоким уровнем стресса наблюдались более короткие теломеры [F(1, 27) = 12,8, P < 0,001].

(Б) Показана средняя активность теломеразы для противоположных групп. Даже после учета поправки на возраст и ИМТ в группе с высоким уровнем стресса наблюдалась более низкая активность теломеразы [F(1, 27) = 3,1, P < 0,05]. Поскольку распределение активности теломеразы не было нормальным, для получения нормального распределения полученные значения приводились к логарифмической шкале. Все статистические анализы выполнялись для значений, переведенных в логарифмическую шкалу. Однако в тексте статьи представлены необработанные уровни теломеразы (без учета поправок), т.к. они более информативны, чем приведенные значения.

С учетом поправки на возраст и ИМТ выполнялись ковариационные анализы. После учета поправки на календарный возраст и ИМТ по сравнению с группой с низким уровнем стресса (необработанное среднее отношение T/S = 1,33 ± 0,15, что соответствует длине теломер 3.660 пар оснований) в группе с высоким уровнем стресса наблюдались более короткие теломеры (необработанное среднее отношение T/S = 1,13 ± 0,17, что соответствует длине теломер 3.110 пар оснований) (рис. 2А).

Поскольку при естественном старении длина теломер уменьшается, можно оценить, сколько понадобится лет на то, чтобы относительно длинные теломеры участников, входящих в нижнюю квартиль стресса, укоротились до относительно короткой длины теломер участников, входящих в верхнюю квартиль стресса. Результаты одномоментных исследований зависимости длины теломер от возраста для населения в целом свидетельствуют о том, что, по-видимому, для лимфоцитов или одноядерных клеток периферической крови укорочение теломер минимально у молодежи (4, 17–19) и ускоряется (=60 пар оснований/год) к старости (50 – 70 лет) (17, 19). Однако исследования, в ходе которых бы оценивали среднее прогнозируемое укорочение теломер в том же возрастном диапазоне, что и в наших исследованиях (20 – 50 лет), который в большой степени соответствует периоду молодости с минимально возможным укорочением теломер, не проводились. Поэтому, выражая укорочение теломер в годах старения, свои оценки мы основывали на результатах анализов, в ходе которых усреднялось укорочение теломер для взрослого населения (в возрасте 20 – 95 лет) и было обнаружено укорочение теломер со скоростью 31 – 65 пар оснований в год (17, 20, 21). Таким образом, укорочение теломер на 550 пар оснований в группе с высоким уровнем стресса свидетельствует о том, что по сравнению с группой с низким уровнем стресса их лимфоциты были старше на дополнительные 9 – 17 лет.

Поразительно, но по сравнению с группой с низким уровнем стресса в группе с высоким уровнем стресса также наблюдалась значительно более низкая активность теломеразы (рис. 2Б) и более высокий уровень окислительного стресса. С учетом поправки на ИМТ и возраст в группе с высоким уровнем стресса средняя активность теломеразы была на 48% ниже (M = 0,053 ± 0,016 по сравнению с 0,092 ± 0,016 единиц теломеразы на 10.000 клеток; F(1, 27) = 3,1; P < 0,045). Средний индекс окислительного стресса равнялся F(3, 22) = 4,5, P < 0,025 (M = 0,052 ± 0,010 по сравнению с 0,085 ± 0,010 произвольных единиц изопростанов/витамин E). Когда были проанализированы результаты для участников с большой и малой длиной теломер, то выводы были аналогичными: в группе с короткими теломерами был более высокий уровень субъективно воспринимаемого стресса и окислительного стресса и более низкая активность теломеразы (см. сопроводительный текст).

Обсуждение

Точные механизмы отражения состояния сознания на клеточный уровень неизвестны. Хотя общепризнано, что клеточное старение может в себя включать процессы, стимулируемые стрессом, психологический стресс пока не считается составной частью клеточного стресса. Полученные результаты позволяют предположить о том, что преждевременное старение человека, связанное со стрессом, может быть вызвано хроническим или субъективно воспринимаемым стрессом в жизни. Психологический стресс может влиять на клеточное старение, по крайней мере, по трем не совсем независимым друг от друга направлениям: функция или распределение иммунных клеток, окислительный стресс или активность теломеразы. Нами рассматривался вопрос, может ли стресс уменьшить содержание наивных Т-лимфоцитов и увеличить содержание Т-лимфоцитов с памятью [с более короткими теломерами (22)], но данные это не подтверждают (см. табл. 2, опубликованную на сайте PNAS в качестве дополнительной информации). Во-вторых, в принципе, стресс мог бы приводить к окислительному стрессу при помощи хронической активации автономных и нейроэндокринных реакций на стресс. Хотя эта гипотеза никогда не проверялась in vivo, взаимосвязь между гормонами стресса и окислительным стрессом была четко продемонстрирована на клеточном уровне. Глюкокортикоиды, первичные гормоны коры надпочечников, выделяемые во время стресса, увеличивают повреждения нейронов, вызванные окислительным стрессом, в частности, повышая содержание глютамата и кальция и снижая содержащие ферментов антиоксидантов (23, 24). Примечательно также то, что у женщин недомогания, о которых сообщалось, были связаны с повышенным уровнем повреждений ДНК, вызванных окислительным стрессом (8-OH-dG) (12). Окислительный стресс укорачивает длину теломер в клетках, культивируемых in vitro (10). Наши результаты, свидетельствующие о наличии корреляции между субъективно воспринимаемым и хроническим стрессом, повышенным уровнем окислительного стресса и укорочением длины теломер, впервые демонстрируют эту взаимосвязь в ходе одномоментных исследований in vivo. И наконец, если наблюдаемое снижение активности теломеразы отражает хронические уровни, то это также могло бы отразиться и на укорочении теломер в одноядерных клетках периферической крови.

Хотя взаимосвязь между самим фактом ухода за больным ребенком и длиной теломер не наблюдалась, наблюдалась зависимость между продолжительностью стресса, связанного с данным уходом, и длиной теломер. Вполне возможно, что взаимосвязь между стрессом и длиной теломер, о которой идет речь в настоящей статье, частично объясняется тем, что по сравнению с людьми с более короткими теломерами люди с более длинными теломерами психологически более устойчивы к объективным стресс-факторам. Попытки удлинения теломер у червей приводили к продлению их жизни, несмотря на то, что все их соматические клетки являются постмиотическими, а по мере старения их теломеры не укорачиваются (25). Кроме того, биохимические механизмы, задействованные в этом влиянии длины теломер на продолжительность жизни, те же, что и показанные нами раньше и используемые для повышения устойчивости к физиологическому стрессу в ответ на различные генетические изменения, повышающие продолжительность жизни. При этом взаимосвязь между устойчивостью к физиологическому стрессу и устойчивостью к психологическому стрессу не известна. Между субъективно воспринимаемым стрессом и длиной теломер может существовать причинно-следственная связь или корреляция. Однако взаимосвязь между продолжительностью стресса, связанного с уходом за больным ребенком (объективный показатель), и длиной теломер указывает на то, что укорочению теломер предшествовал стресс, т.к. в противном случае на длине теломер все эти годы ухода не отразились бы. Очевидно, чтобы проверить напрямую, действительно ли темпы укорочения теломер у пациентов с более высоким уровнем стресса выше, чем у пациентов с более низким уровнем стресса, необходимо провести когортные исследования, при которых неоднократно измеряется длина теломер.

Кроме того, в ходе клинических исследований эффективных методов снижения субъективно воспринимаемого стресса у взрослых можно проверить, способствуют ли эти методы также замедлению темпов укорочения теломер.

Эти взаимосвязи между стрессом и клеточным старением имеют клинически важные последствия для здоровья человека. Всего лишь 50% дефицита дозы гена РНК теломеразы, вызванного редким генетическим заболеванием под названием «врожденный дискератоз», достаточно для того, чтобы привести к преждевременной смерти во взрослом возрасте от нарушения функций костного мозга и от подверженности инфекциям (8). В престарелом возрасте наблюдается сильная взаимосвязь между укорочением теломер и повышенной смертностью (26). И наконец, у пациентов с ранними проявлениями инфаркта миокарда длина теломер лейкоцитов соответствовала длине теломер участников контрольной группы, возраст которых был примерно на 11 лет больше, что аналогично картине для темпов ускоренного клеточного старения, которая наблюдалась в группе с высоким уровнем стресса в наших исследованиях (27).

Таким образом, у здоровых женщин психологический стресс связан с показателями ускоренного клеточного старения и старения организма: с окислительным стрессом, длиной теломер и активностью теломеразы в одноядерных клетках периферической крови. При этом остается много вопросов, например, вызывают ли короткие теломеры лейкоцитов раннее старение иммунной системы и связаны ли они с укорочением теломер в других клетках-амплификаторах, таких как эндотелиальные клетки кровеносных сосудов.

Тем не менее, хотя вся цепь событий от восприятия стресса мозгом до увеличения продолжительности жизни соматических клеток не ясна, результаты, приведенные в настоящей статье, свидетельствуют об укорочении теломер при неблагоприятном воздействии на организм, вызванном продолжительным психологическим стрессом.

Мы благодарим докторов Терезу Зееман, Маргарет Кемени и Брюса Мак-Эвена за интеллектуальную поддержку, Джин М. Тилли за профессиональную помощь с проведением измерений методом проточной цитометрии, Майкла Акри за статистический анализ, докторов Мелвина Хеймана, Брайну Сигел и Пола Хармаца за помощь с набором участников исследований, Шерилн Хименес, Дэнис Крушевски и докторов Юдит Московиц, Сюзан Фолкман и Юдит Стюарт за неоценимую помощь, а также матерей, уделивших время участию в исследованиях. В своей деятельности Элисса С. Эпел пользовалась финансовой поддержкой Фонда социально-экономического положения и здоровья имени Джона Д. и Кэтрин Т. МакАртур, Фонда семьи Хеллман и Педиатрического клинического научно-исследовательского центра Университета Калифорнии в Сан-Франциско (при поддержке гранта № M01-RR01271 Национального института психического здоровья), гранта № K08 MH64110-01A1 Национального института психического здоровья и гранта Национального альянса исследований шизофрении и депрессии для молодых исследователей. Элизабет Х. Блэкберн пользовалась поддержкой Фонда Стивена и Мишель Кирш и гранта № GM26259 Национальных институтов здоровья. Работа Джейсона Д. Морроу финансировалась из гранта для клинических исследований Фонда «Burroughs Wellcome» и грантов № GM15431, CA77839, DK48851 и RR00095 Национальных институтов здоровья. Фердаус С. Дхабхар пользовался поддержкой Фонда Дана и грантом № AI48995 Национальных институтов здоровья.

Литература.

1. McEwen, B. (1998) N. Engl. J. Med. 338, 171–179.

2. Segerstrom, S. & Miller, G. (2004) Psychol. Bull. 130.

3. Chan, S. R. & Blackburn, E. H. (2004) Philos. Trans. R. Soc. London B 359, 109–121.

4. Frenck, R., Blackburn, E. & Shannon, K. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 5607–5610.

5. Blackburn, E. H. (1997) Biochemistry (Moscow, Russ. Fed.) 62, 1196–1201.

6. Chan, S. W. & Blackburn, E. H. (2003) Mol. Cell 11, 1379–1387.

7. Weng, N. P., Palmer, L. D., Levine, B. L., Lane, H. C., June, C. H. & Hodes, R. J. (1997) Immunol. Rev. 160, 43–54.

8. Vulliamy, T., Marrone, A., Goldman, F., Dearlove, A., Bessler, M., Mason, P. J. & Dokal, I. (2001) Nature 413, 432–435.

9. von Zglinicki, T., Saretzki, G., Docke, W. & Lotze, C. (1995) Exp. Cell Res. 220, 186–193.

10. von Zglinicki, T. (2002) Trends Biochem. Sci. 27, 339–344.

11. Irie, M., Asami, S., Nagata, S., Miyata, M. & Kasai, H. (2001) Int. Arch. Occup. Environ. Health 74, 153–157.

12. Irie, M., Asami, S., Ikeda, M. & Kasai, H. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 311, 1014–1018.

13. Cohen, S. & Williamson, G. (1988) in The Spocial Psychology of Health: Claremont Symposium on Applied Social Psychology, ed. Oskamp, S. S. S. (Sage, Newbury Park, CA).

14. Cawthon, R. M. (2002) Nucleic Acids Res. 30, e47.

15. Kim, N. W. & Wu, F. (1997) Nucleic Acids Res. 25, 2595–2597.

16. Morrow, J. D. & Roberts, L. J., II (2002) Methods Mol. Biol. 186, 57–66.

17. Iwama, H., Ohyashiki, K., Ohyashiki, J. H., Hayashi, S., Yahata, N., Ando, K., Toyama, K., Hoshika, A., Takasaki, M., Mori, M. & Shay, J. W. (1998) Hum. Genet. 102, 397–402.

18. Jeanclos, E., Schork, N. J., Kyvik, K. O., Kimura, M., Skurnick, J. H. & Aviv, A. (2000) Hypertension 36, 195–200.

19. Rufer, N., Brummendorf, T. H., Kolvraa, S., Bischoff, C., Christensen, K., Wadsworth, L., Schulzer, M. & Lansdorp, P. M. (1999) J. Exp. Med. 190, 157–167.

20. Hastie, N. D., Dempster, M., Dunlop, M. G., Thompson, A. M., Green, D. K. & Allshire, R. C. (1990) Nature 346, 866–868.

21. Satoh, H., Hiyama, K., Takeda, M., Awaya, Y., Watanabe, K., Ihara, Y., Maeda, H., Ishioka, S. & Yamakido, M. (1996) Jpn. J. Hum. Genet. 41, 413–417.

22. Hodes, R. J., Hathcock, K. S. & Weng, N. P. (2002) Nat. Rev. Immunol. 2, 699–706.

23. McIntosh, L. J. & Sapolsky, R. M. (1996) Neurotoxicology 17, 873–882.

24. Patel, R., McIntosh, L., McLaughlin, J., Brooke, S., Nimon, V. & Sapolsky, R. (2002) J. Neurochem. 82, 118–125.

25. Joeng, K. S., Song, E. J., Lee, K. J. & Lee, J. (2004) Nat. Genet. 36, 607–611.

26. Cawthon, R., Smith, K., O’Brien, E., Sivatchenko, A. & Kerber, R. (2003) Lancet 361, 393–395.

27. Brouilette, S., Singh, R. K., Thompson, J. R., Goodall, A. H. & Samani, N. J. (2003) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23, 842–846. Epel

strong

8. Vulliamy, T., Marrone, A., Goldman, F., Dearlove, A., Bessler, M., Mason, P. J.

607–611.


Besucherzahler russian girl
счетчик посещений