Войти  \/ 
:

Факторы роста

В поддержании жизни высших организмов ключевую роль играет контроль пролиферации, дифференцировки и направленного движения клеток . Нормальное протекание этих процессов обеспечивает правильные развитие и защитные реакции организма.
Постоянно регенерирующие ткани (например, эпителий или клетки крови) также требуют строгой регуляции пролиферации стволовых клеток. Утрата или ослабление контроля могут быть причиной тяжелых заболеваний, включая рак и атеросклероз .
Необходимая регуляция клеточной пролиферации, дифференцировки и клеточной подвижности осуществляется с помощью различных механизмов. Одним из них является взаимодействие клетки с ростовыми факторами.

Факторами роста называют группу белковых молекул, индуцирующих синтез ДНК в клетке ( Goustin A.S. ea, 1986 ). Позднее было обнаружено, что спектр воздействий на клетки этих компонентов гораздо шире, чем предполагалось вначале. Так, некоторые белки этой группы в зависимости от типа клеток- респондентов могут индуцировать дифференцировку и подавлять пролиферацию . Кроме того, к ним относят регуляторные полипептиды, модулирующие подвижность клеток , но не обязательно влияющие на деление клеток ( Stoker M. and Gherardi E., 1987 ). Главное отличие факторов роста от белковых гормонов - аутокринный механизм действия или паракринный механизм действия ( холокринный механизм действия для гормонов ; Deuel T.F., 1987 ).

Первые публикации о возможности поддержания в живом состоянии фрагментов биологической ткани in vitro появились 90 лет назад, но рутинное культивирование отдельных клеток стало возможным менее 50 лет назад.
Успешное поддержание процесса деления клеток млекопитающих зависит от компонен-тов среды культивирования. Традиционно среда для культивирования состоит из пита-тельных веществ и витаминов в забуференном солевом растворе. Ключевым компонен-том является сыворотка животных, например, эмбриональная бычья сыворотка. Без такой добавки наибольшая часть культивируемых клеток не будут воспроизводить собственную ДНК и, следовательно, не будут пролиферировать. Позже был изолирован полипептид с молекулярной массой 30 кД, секретируемый тромбоцитами, обладающий митогенными свойствами. Он был назван фактором роста произведенным тромбоцитами (PDGF).

Как и в случае с гормонами, факторы роста взаимодействуют с соответствующими рецеп-торами факторов роста с высокой степенью аффинности и могут инициировать множест-венные эффекты: от процессов регуляции роста , дифференцировки и экспрессии генов до инициирования апоптоза. Эффекты факторов роста, в отличие от гормонов, могут продолжаться в течение нескольких дней.

Факторы роста обычно представляют собой небольшие полипептиды, которые стимулируют или ингибируют пролиферацию определенных типов клеток. Как правило, они секретируются одними клетками и действуют на другие клетки, хотя иногда бывает так, что они действуют на те же клетки, которые их секретируют.
Эти факторы важны для процессов развития эмбриона и также для поддержания клеточного балланса у взрослого организма.
Например, для уравновешенного обновления клеток кожи, кишечника и кроветворной системы. Во всех этих cлучаях сравнительно небольшое число плюрипотентных стволовых клеток закладывают основу для образования значительного большего числа прогениторных клеток, которые затем дифференцируются дальше, превращаясь в зрелые постмитотические клетки. Последние заменяют старые клетки, которые погибают, например, за счет апоптоза.

Факторы роста действуют на свои клетки-мишени, которые отличаются от других клеток рецепторами , экспонированными на поверхности клеточных мембран и характерными именно для данного типа клеток.

В конечном счете, клетка выходит из фазы отдыха G0 и начинает делиться. Интегральная картина взаимодействий множества факторов с множеством клеток сложна, тем более, что часто даже отдельно взятый ростовый фактор обладает несколькими функциями. Удаление ростовых факторов из среды не всегда приводит просто к остановке клеточного деления, но часто вызывает программируемую клеточную смерть.

Факторы роста не только промотируют клеточное деление, но и наоборот некоторые из них ингибируют этот процесс. Роль ингибитора, в частности, выполняют члены большого семейсва ростовых фаторов - TGF-бета . см. рис 5 cs и Табл 2. Факторы роста и их роль в нормальном организме

Несмотря на огромное разнообразие охарактеризованных факторов роста и колоссальную разницу клеточных ответов (обзор Cross M. and Dexter T.M., 1991 ), можно сформулировать общие правила регуляции:

1. Для поддержания жизни нормальных клеток высших организмов абсолютно необходимо их взаимодействие с уникальной комбинацией специфических ростовых факторов.

2. Одна и та же клетка может взаимодействовать с несколькими факторами роста; один и тот же фактор роста может оказывать влияние на разные типы клеток.

3. Уровень экспрессии данного ростового фактора, а также восприимчивость и характер ответа являются специфичными для каждого данного типа клеток.

В основе раковых заболеваний лежат нарушения контроля пролиферации, а также взаимодействий клеток друг с другом. Часто неопластическая трансформация затрагивает имеющуюся в клетке собственную программу регуляции - реакции на ростовые факторы. С этим так или иначе связаны функции большинства онкогенов .

Процессы пролиферации клеток и постепенного приобретения ими специализированного характера (дифференцированного ) происходят в организме высокоупорядоченно и согласованно. Эта упорядоченность основана на том, что в результате межклеточных взаимодействий включаются различные внутриклеточные программы, определяющие поведение клетки в зависимости от поведения ее соседей и от потребностей организма. Ключевую роль в межклеточной сигнализации играют секретируемые полипептиды, которые получили название полипептидных ростовых факторов.

Факторы роста, представляющие собой эндогенные полипептиды, являются идеальными претендентами для лечения инсульта , так как обладают нейропротективными, репаративными и пролиферативными свойствами.

Факторы роста: воздействие на клетку

Факторы роста известны как белки, индуцирующие синтез ДНК и вхождение клетки в митоз , однако они могут выполнять и другие функции.

Так, например, PDGF ( тромбоцитарный фактор роста ) стимулирует дифференцировку клеток РС12 (линия крысиной феохромоцитомы) а EFG ( фактор роста эпидермиса ) может подавлять пролиферацию клеток кишечного эпителия крыс.

Факторы роста служат хемоаттрактантами ( PDGF - для фибробластов, HGF/SF ( гепатоцитарный фактор роста /скэттер-фактор) - для клеток MDCK (эпителий почки) - Stoker 1989 ).

Кроме того, они оказывают влияние на морфологию клеток . Многие факторы обладают обеими активностями - индуцируют и морфологические изменения, и пролиферацию клеток , как например, PDGF, однако известны и факторы - мотогены , индуцирующие подвижность клеток (Stoker M., 1989 , Gherardi E., 1991 ).

У HGF/SF, выделяемого в среду фибробластами , в зависимости от клеток-реципиентов превалирует то или иное действие - так, было показано, что он индуцирует деление гепатоцитов , и в то же время вызывает поляризацию и увеличение подвижности клеток эпидермального происхождения ( Takaishi K. ea, 1994 ; Stoker M., 1989).

При действии HGF/SF на линию 308R наблюдалось полное диссоциирование колоний кератиноцитов на отдельные клетки, которое блокировалось антителами к HGF/SF ( Takaishi K. ea, 1994 ).

Большинство полипептидных факторов роста действует одновременно по паракринному и аутокринному механизму . Однако отдельные факторы, такие как инсулиноподобные факторы роста , способны оказывать эндокринное действие ( Holly J.M., Wass J.A., 1989 ).

Помимо этого, существует еще один способ действия факторов роста, который получил название интракринного ( Logan A., 1990 ). Факторы роста при этом не секретируются и не нуждаются в поверхностных рецепторах, опосредующих их активность. Они остаются внутри клетки и действуют в качестве посредников, регулируя ее функции.
Ряд цитоплазматических факторов роста и цитокинов, действующих подобным образом, достаточно хорошо изучен. Это предшественники интерлейкинов 1( и 1( , цилиарный нейротрофический фактор , FGF-1 и FGF-2 . Эти факторы вызывают заметный биологический эффект до появления их на поверхности клетки-продуцента или в окружающем ее пространстве.

В регуляторных белках, обладающих интракринным действием, имеются сигнальные последовательности, обеспечивающие внутриклеточную локализацию. До сих пор очень мало известно о внутриклеточной компартментализации факторов роста и их значении в рассматриваемых процессах. Полагают, что различные внутриклеточные пулы факторов роста могут использовать пара-, ауто- и интракринные механизмы для достижения специфического клеточного ответа.

Действие факторов роста необходимо рассматривать в связи с другими стимуляторами, прежде всего гормонами, и с учетом типа клеток-мишеней и их тканевого микроокружения. Фактор роста, высокомитогенный для одного типа клеток, может действовать как ингибитор пролиферации для другого типа клеток. Так, полипептиды, которые индуцируют дифференцировку и останавливают пролиферацию лейкозных клеток, помогают росту недифференцированных эмбриональных клеток ( Williams L.T., 1989 ).

Большинство полипептидных факторов роста действует одновременно по паракринному и аутокринному механизму . Однако отдельные факторы, такие как инсулиноподобные факторы роста , способны оказывать эндокринное действие ( Holly J.M., Wass J.A., 1989 ).

Помимо этого, существует еще один способ действия факторов роста, который получил название интракринного ( Logan A., 1990 ). Факторы роста при этом не секретируются и не нуждаются в поверхностных рецепторах, опосредующих их активность. Они остаются внутри клетки и действуют в качестве посредников, регулируя ее функции. Ряд цитоплазматических факторов роста и цитокинов, действующих подобным образом, достаточно хорошо изучен. Это предшественники интерлейкинов 1( и 1( , цилиарный нейротрофический фактор , FGF-1 и FGF-2 . Эти факторы вызывают заметный биологический эффект до появления их на поверхности клетки-продуцента или в окружающем ее пространстве.

В регуляторных белках, обладающих интракринным действием, имеются сигнальные последовательности, обеспечивающие внутриклеточную локализацию. До сих пор очень мало известно о внутриклеточной компартментализации факторов роста и их значении в рассматриваемых процессах. Полагают, что различные внутриклеточные пулы факторов роста могут использовать пара-, ауто- и интракринные механизмы для достижения специфического клеточного ответа.

Действие факторов роста необходимо рассматривать в связи с другими стимуляторами, прежде всего гормонами, и с учетом типа клеток-мишеней и их тканевого микроокружения. Фактор роста, высокомитогенный для одного типа клеток, может действовать как ингибитор пролиферации для другого типа клеток. Так, полипептиды, которые индуцируют дифференцировку и останавливают пролиферацию лейкозных клеток, помогают росту недифференцированных эмбриональных клеток ( Williams L.T., 1989 ).

Факторы роста: классификация

В последние годы выделяют и описывают все новые факторы роста, и по мере накопления данных становится ясно, что многие из этих факторов структурно подобны друг другу, и их можно объединить в семейства.

В настоящее время выделяют семейства инсулиноподобных факторов роста ,

FGF
PDGF
EGF
TGF

IGF (инсулиноподобные факторы роста): введение (IGF)
Карта инсулиноподобного фактора роста
Рост-стимулирующий эффект СТГ опосредуется ИФР-гормонами , которые образуются под влиянием СТГ в печени и других тканях. Выделены два вида ИФР: инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I) и инсулиноподобный фактор роста II (ИФР-II) . Это близкие по строению одноцепочечные белки, сходные с проинсулином . ИФР-I и ИФР-II присутствуют в сыворотке преимущественно в виде комплексов со связывающими белками. Наиболее распространен ИФР-связывающий белок типа 3 .

ИФР-I и ИФР-II по-разному влияют на клетки-мишени. Это объясняется различиями взаимодействия ИФР с рецепторами. Как ИФР-I, так и ИФР-II связываются с рецепторами ИФР-I , однако сродство ИФР-I к рецепторам ИФР-I гораздо выше, чем сродство ИФР-II. Оба ИФР участвуют в развитии плода ; в постэмбриональном периоде основное значение в регуляции роста имеет ИФР-I. Он стимулирует пролиферацию клеток всех тканей, в первую очередь - хрящевой и костной. Физиологическая роль ИФР-II в развитии ребенка и во взрослом организме пока не выяснена.

Так же как и СТГ , оба ИФР действуют на гипоталамус и аденогипофиз по принципу обратной связи, контролируя синтез соматолиберина и соматостатина и секрецию СТГ .

Инсулиноподобные факторы роста ( ИФР-1 и ИФР-2 ) не относятся к панкреатическим гормонам, но тем не менее близки к инсулину по структуре и функции. Влияние инсулина на рост и репликацию клеток трудно отделить от аналогичных эффектов со стороны ИФР-1 и ИФР-2. Действительно, инсулин и инсулиноподобные факторы роста могут взаимодействовать в этом процессе. Структурное сходство этих белков показано на рис. 51.8 . Более детальное сравнение проведено в табл. 51.5 .

ИФР-1 и ИФР-2 представляют собой одноцепочечные полипептиды, состоящие из 70 и 67 аминокислот соответственно. Степень гомологии между двумя этими гормонами достигает 62%, причем 50% аминокислотных остатков в каждом из них идентичны таковым в инсулине. Молекулы этих факторов роста имеют разные антигенные участки и по-разному регулируются ( табл.51.5 ).

Инсулин оказывает более сильное влияние на метаболизм, чем инсулиноподобные факторы роста, однако последние сильнее стимулируют рост клеток . Каждый из этих гормонов имеет свой специфический рецептор .

Эти гормоны способны в какой-то степени перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая им смешанная биологическая активность ( табл. 51.6 ). как правило, способность этих гормонов стимулировать рост наиболее всего коррелирует с их сродством к рецепторам ИФР-1 и ИФР-2.

В 1957 г. была сформулирована гипотеза, что проводником биологического действия СТГ в организме является циркулирующий в крови " сульфирующий фактор " [ Salmon J.W.D. and Daughaday W.H., 1957 ], содержание которого в крови увеличивалось под действием СТГ. Несколько лет спустя в крови людей была обнаружена инсулиноподобная активность, которая не подавлялась антителами к инсулину ( nonsuppressible insuline-like activity ) [ Froesch B.R. et al, 1966 ].

Поздние проводники биологического действия СТГ стали называться соматомединами [ Daughaday W.H. et al, 1972 ].

Очистка и исследование веществ, определяющих неподавляемую антителами инсулиноподобную активность крови, закончились выделением двух пептидов и установлением их аминокислотных последовательностей [ Rinderknecht E. and Humbel R.E., 1978a , Rinderknecht E. and Humbel R.E., 1978b ].

Они проявили высокую гомологию с проинсулином и были названы инсулиноподобными ростовыми факторами I и II . Параллельные исследования некоторых соматомединов показали их полную идентичность с ИРФ-I и было обнаружено, что ИРФ-I способен стимулировать рост гипофизэктомированных крыс [ Schoenie E. et al, 1982 ], что подтверждало представление об ИРФ-I как проводнике биологического действия гипофизарного СТГ , т.е. о соматомедине. ИФР-I тормозит секрецию СТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Однако впоследствии были выявлены заметные различия в биологическом действии СТГ и ИРФ-I на рост разных органов и тканей [ Skottner A. et al, 1989 ] и показано существование прямого действия СТГ на ткани без участия ИРФ-I.

span style=


Besucherzahler russian girl
счетчик посещений